Le cancer colorectal associé à des métastases hépatiques (MHCR) est déjà une maladie systémique. En conséquence, le traitement devrait donc être de nature systémique, qu’il soit oncologique, immunologique ou biologique. Dans ce stade de la maladie, la chirurgie d’exérèse semble a priori un acte disproportionné. Toutefois, l’expérience internationale a montré que des cas sporadiques de résection ont apporté la surprise de longues survies et parfois même de guérisons et cela depuis plus de 20 ans (1).

Le traitement standard a longtemps consisté en 1) la résection de la tumeur primitive pour éviter des complications d’ordre obstructif, infectieux ou hémorragique puis 2) d’une chimiothérapie adjuvante et, en cas de réponse effective, 3) de la résection des métastases hépatiques quelques mois plus tard. Cependant peu de patients pouvaient réellement bénéficier de cette approche car les réponses étaient rares : les agents utilisés en chimiothérapie étaient le 5-fluorouracil (5-FU) associé à la leucovorine (LV) et avaient un taux de réponse inférieur à 25%. Avec ce traitement, la survie des patients n’avait pas progressé significativement.

Depuis une décennie, 4 nouveaux agents anti-tumoraux ont été utilisés avec une augmentation extrêmement significative du taux de réponse au moins partiel. Ce taux de réponse élevé a permis de modifier considérablement la stratégie considérée comme standard. L’utilisation de ces médicaments en association (irinotécan-oxaliplatine-5FU-LV) ont montré une augmentation du taux de réponse (2) allant jusqu’à 78% dans une étude multicentrique suisse (3). D’autres études ont montré également une augmentation du taux de réponse et de la survie médiane jusqu’à 26 mois. Récemment deux anticorps monoclonaux ont été introduits : le cetuximab, un anticorps monoclonal chimérique recombinant dirigé spécifiquement contre le récepteur épidermique du facteur de croissance (EGFR) et le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et inhibe son activité biologique. L’efficacité grandissante de la chimiothérapie systémique avec l’arrivée de ces nouveaux agents biologiques nous laissent espérer que de plus en plus de malades vont pouvoir bénéficier d’une résection curative de leurs métastases hépatiques après chimiothérapie néo-adjuvante (4).

Cependant, il faut encore que le malade puisse supporter une chimiothérapie efficace associée à des effets secondaires qui peuvent être importants. La chimiothérapie néoadjuvante apparaît comme le traitement initial des nouvelles stratégies curatives pour ces malades souffrant d’un cancer colorectal métastatique. Elle permet de contrôler la maladie avec souvent disparition des symptômes (diarrhées, saignements, etc…) au niveau de la tumeur primaire et de réduire non seulement la taille mais également la viabilité des métastases hépatiques, le grade de régression tumorale étant en soi un facteur pronostic (5,6). Pendant le traitement chirurgical de la tumeur primitive, les patients ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie et si une complication infectieuse survient le traitement en est d’autant retardé. Le taux de fuite anastomotique de la chirurgie rectale est de l’ordre de 6-15% et a été observé même plus élevé (19%) dans une étude récente prospective et multicentrique (7). D’autre part le taux de complications de cette chirurgie varie entre 30 et 50%. Le taux de fuite de la chirurgie colique est moins élevé cependant reste de l’ordre de 3-5 %. Lorsqu’une complication survient, le patient porteur de métastases hépatiques a un risque accru de progression de ses métastases lié à l’état immunosuppressif engendré par l’intervention chirurgicale et par l’infection. Enfin lors de tumeur rectale basse, une radio-chimiothérapie du pelvis est nécessaire pour les stades T3 ou N1, traitement qui n’a pas d’efficacité sur les MHCR et ne peut être administré dans le même temps que la chimiothérapie néo-adjuvante efficace sur les MHCR qui est d’autant retardée.

Avec l’objectif d’éviter ces problèmes potentiels, nous avons pour des patients porteurs de métastases hépatiques avancées et synchrones et d’une tumeur primitive colorectale non obstructive débuté le traitement par une chimiothérapie première avec un haut taux d’efficacité sur les métastases (OCFL), suivi par la résection de tout le tissu tumoral hépatique, ensuite par une radiothérapie pelvienne lorsqu’elle était indiquée avant la résection de la tumeur primitive (8). L’objectif de cette stratégie inversée était de contrôler la maladie tumorale hépatique en même temps que la tumeur primitive, en optimisant les chances d’une résection curative hépatique et permettant la réalisation d’une radio-chimiothérapie pelvienne sans inquiétude de progression des MHCR avant la résection de la tumeur primitive. Nous avons sélectionné des patients ayant des facteurs de mauvais pronostic sur une échelle de 0 à 5 connue et validée aux Etats-Unis, en Europe et en Australie. Les patients qui avaient de 3 à 5 critères de gravité avaient été considérés comme de bons candidats pour bénéficier de nouveaux traitements car leur espérance de vie ne dépassait pas 40% à 3 ans (9).

Dans notre étude initiale (8) portant sur 20 malades avec des métastases hépatiques avancées et traités selon cette stratégie, nous avons observé une survie en intention de traiter de 71% à 3 ans et chez les 16 malades (80%) chez lesquels nous avons pu réaliser le programme de traitement complet de 89% de survie à 3 ans. Ces chiffres même avec les 4 malades (taux de résection de 80%) qui n’ont pas répondu suffisamment à la chimiothérapie se comparent favorablement aux 40% de survie attendue à 3 ans. Ces malades avaient une maladie bilobaire hépatique dans 70% avec une médiane de plus de 5 métastases et plusieurs ont été traités par embolisation portale pré-opératoire ou par une hépatectomie en 2 temps. Pour les 4 malades qui n’avaient pas répondu suffisamment à la chimiothérapie, 3 sont décédés dans l’année qui a suivi ce qui suggère qu’ils ont évité une opération inutile. Ensuite, après avoir enlevé toutes les métastases hépatiques chez les 16 autres, le traitement de la tumeur primitive a pu être effectué sans l’inquiétude que les MHCR progressent au-delà de la possibilité de toute résection en particulier en cas de complications infectieuses de la chirurgie colorectale.

Sur un plan pratique, dès que l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) est à la baisse et que les MHCR sont jugées résécables, la résection hépatique est programmée 2-3 semaines après la dernière chimiothérapie. Quatre à 6 semaines après la résection hépatique, la résection colorectale est effectuée sauf si une radiothérapie pelvienne a été indiquée. L’objectif est d’utiliser une chimiothérapie très efficace mais de courte durée afin de diminuer sa toxicité avant la chirurgie. D’autre part, la « fenêtre chirurgicale » semble limitée chez ces patients avec une maladie avancée et les cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie risquent de progresser rapidement si les métastases ne sont pas réséquées rapidement (10). En utilisant cette stratégie, nous avons traité à ce jour 35 malades consécutifs (médiane de 6 métastases, la plus grande de 6 cm, ACE médian de 48 ng/L) dont 30 (86%) ont pu avoir la totalité du traitement avec une survie actuarielle depuis le début du traitement de 100% à 1 an, 89% à 2 ans, 60% à 3 ans, 44% à 4 ans et 31% à 5 ans (11).

En conclusion, l’efficacité des nouvelles chimiothérapies a permis de privilégier un traitement initial complet du tissu métastatique hépatique qui est un des paramètres majeurs du pronostic de ces patients. Les résultats obtenus semblent être supérieurs à ceux obtenus par la stratégie standard pour des malades ayant une maladie de gravité similaire. Pourtant seule une étude prospective et contrôlée utilisant la ou les mêmes chimiothérapies pourrait répondre définitivement à cette question.

Références :

1. Wagner JS., Adson MA., Van Heerden JA., Adson MH., Ilstrup DM. The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment. Ann Surg 1984; 199: 502-508.
2. Falcone A., Masi G., Allegrini G., Danesi R., Pfanner E., Brunetti IM. et al. Biweekly chemotherapy with Oxaliplatin, Irinotecan, infusional Fluorouracil, and Leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 4006-4014.
3. Seium Y., Stupp R., Ruhstaller T., et al. Oxaliplatin combined with irinotecan and 5-fluorouracil /leucovorin (OCFL) in metastatic colorectal cancer: a phase I-II study. Ann Oncol 2005; 16: 762-6.
4. Van Cutsem E. Progress with biological agents in metastatic colorectal cancer leads to many challenges. J Clin Oncol 2006; 24: 3325-7.
5. Rubbia-Brandt L., Giostra E., Brezault C., Roth AD., Andres A., Audard V. et al. Importance of histological tumour response
   assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol. 2007; 18: 299-304.
6. Adam R., Wicherts DA., De Haas RJ., Aloia T., Lévi F., Paule B., et al. Complete pathologic response after preoperative
   chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008; 26: 1635-1641.
7. Matthiessen P., Hallböök O., Rutegard J., Simert G., Sjödahl R. Defunctioning stoma reduces symptomatic anastomotic leakage after low anterior resection of the rectum for cancer. A randomized multicenter trial. Ann Surg 2007; 246: 207-14.
8. Mentha G., Majno PE., Andres A., Rubbia-Brandt L., Morel P., Roth AD. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Brit J. Surg 2006; 93: 872-878.
9. Fong Y., Fortner J., Sun RL., Brennan MF., Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for
   metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309-18.
10. Mentha G., Majno P., Terraz S., Rubbia-Brandt L., Gervaz P., Andres A., Allal AS., Morel Ph., Roth AD. Treatment strategies for the management of advanced colorectal liver metastases detected synchronously with the primary tumour. Eur J Surg Oncol 2007; 33: S76-S83.
11. Mentha G., Roth AD., Terraz S., Giostra E., Gervaz P., Andres A., et al. “Liver first” approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases. Dig Surg 2008; 25: 430-435.