Comment améliorer la réponse à la radiothérapie?

Réponse à la radiochimiothrapie

La radiochimiothérapie est maintenant devenue le traitement de référence des cancers avancés du rectum (T3-T4 et/ou N+). Elle permet d’obtenir une fonte tumorale voire dans 10 à 30% des cas une stérilisation complète. Ces résultats ont permis à deux équipes de publier des séries de cancers du rectum simplement surveillés après une régression clinique complète.
Même après résection carcinologique chirurgicales, les patients ayant une pièce opératoire stérilisée ont une survie sans récidive supérieure à 95% avec un taux de récidive locale inférieure à 1%.

L’obtention d’une pièce ypT0N0 semble donc être un des buts à atteindre lors d’une prise en charge multidisciplinaire d’un cancer avancé du rectum. De nombreuses études se sont intéressées à la réponse histologique après traitement néoadjuvant et on peut ainsi déterminer les facteurs permettant probablement d’augmenter le taux de stérilisation tumorale.

1. Le stade tumoral et les indications de radiochimiothérapie (RCT) : plusieurs études ont bien montré que les petites lésions répondaient mieux à la RCT. Le taux de stérilisation tumorale était de 0%, 10% et 25% dans une série de 75 cancers cT4, CT3, CT2 respectivement. Une étude prospective randomisée ayant inclus des cancers T2N0 a retrouvé un taux de réponse complète de 44%. Un traitement par RCT sur des plus petites tumeurs permettrait donc d’augmenter le taux de ypT0.

2. A taille égale, toutes les tumeurs du rectum ne répondent pas identiquement à la RCT. Certaines études se sont donc focalisées sur l’expression de certains marqueurs (EGFR, K-ras) au sein de la tumeur et l’impact sur la réponse histologique après RCT. Il existait une relation entre le downstaging tumoral et l’expression de ces protéines ou l’existence de mutation sur K-ras ouvrant la porte dans quelques années sur une sélection des meilleurs répondeurs potentiels à la RCT.

3. Les caractéristiques de la RCT peuvent également être modifiées afin d’augmenter la réponse tumorale. En cas d’irradiation plus forte, le taux de yptT0 augmente (15% avec 40Gy, 33% avec 50 Gy dans une étude avec 134 patients). La combinaison des deux essais RTOG 0012 et 0247 permet de retrouver un taux de ypT0 de 10% avec des doses de 50,4 Gy et de 28% en cas de 55-60%. De même le fractionnement modifie l’efficacité de la RCT. Ces données doivent encore être étudiées par les radiothérapeutes, mais il est probable qu’on pourra améliorer les qualités intrinsèques de la RCT.

4. L’association à une chimiothérapie (5-FU) a permis de potentialiser les effets des rayons et d’améliorer ainsi les résultats du traitement néo-adjuvant. En revanche les deux essais randomisés étudiant l’ajout de l’oxaliplatine avec comme objectif principal le taux de réponses complète n’ont pas montré de différence entre les groupes avec ou sans oxalipatine (16% de ypT0 dans les deux groupes). De même l’irinotécan n’a pas augmenté le taux de ypT0 dans un essai randomisés ayant inclus 109 patients (26% de ypT0 dans les deux groupes). Enfin un essai récent étudiant l’ajout du bévacizumab au 5FU n’a permis d’obtenir qu’un taux de 13% de ypT0. La chimiothérapie ne semble donc pas augmenter le taux de réponse complète après RCT.

5. Plusieurs études ont étudiés les facteurs associés à une réponse complète et ont retrouvé qu’un délai d’attente supérieur à 8 semaines était associé en analyse multivariée avec un taux de stérilisation tumorale plus important (16% avant 8 sem. et 31% après 8 sem). Ces études sont toutes rétrospectives et on ne peut pas donc affirmer qu’il faut attendre plus longtemps après la fin de la RCT pour opérer les patients. Ces résultats ont néanmoins conduis le PHRC d’accepter un protocole randomisant 7 semaines vs. 11 semaines d’attente dont l’hôpital Saint-Antoine est l’investigateur coordonnateur. La réponse devrait donc arriver bientôt….

6. Enfin la qualité d’examen par les pathologistes est fondamentale. Plusieurs études ont confirmé la grande variabilité des observations notamment sur le nombre de ganglions. Notre protocole nécessite une inclusion en totalité de la cicatrice tumorale avant de conclure à une réponse histologique complète.
Les pistes de recherche clinique et fondamentale sont donc nombreuses pour améliorer les résultats de la RCT. Il ne faut pas pour autant basculer dans un sur traitement des patients, car la RCT reste encore associée à de moins bons résultats fonctionnels.