Traitements néo-adjuvants du cancer du pancréas.

Antonio Sa Cunha

La chimiothérapie adjuvante (gemcitabine ou 5FU) est le standard actuel après exérèse d’un adénocarcinome du pancréas car elle permet d’améliorer la survie sans récidive et la survie globale1-4

Ce traitement de référence présente des limites.

En effet, l’accessibilité à la totalité de la séquence thérapeutique (chirurgie puis chimothérapie) est impossible chez environ 30% des malades en raison de l’altération de l’état général et des complications post-opératoires.

De plus cette stratégie ne permet pas

de sélectionner les malades rapidement progressifs, expliquant des taux de dècés et de récidive à 1 an de 25 et 50%.

de diminuer le taux de résection R1, facteur pronostique majeur de survie, qui représente plus de 75% des malades réséqués dans des séries récentes.5

Le traitement néo-adjuvant pourrait théoriquement optimiser le traitement car il permettrait:

Un administration au plus grand nombre,

Une sélection des malades rapidement progressifs, qui n’auraient probablement pas tiré bénéfice d’une resection chirurgicale,

L’obtention d’une réduction du volume tumoral (Downstaging) permettant de diminuer le taux de marges envahies (R1) en optimisant le contrôle local de la maladie et ainsi de limiter le taux de récidive locale.

Cette stratégie si elle est séduisante demeure actuellement non validée, les données de la littérature reposant sur des études rétrospectives et des essais de phase 2 de faibles effectifs. De plus, comme le montre la revue de Gillen6, les protocoles de chimiothérapies et de radiothérapies utilisés sont très différents d’une étude à l’autre et ne permettent pas de tirer des conclusions solides.

Les limites à l’utilisation d’un traitement néoadjuvant sont multiples :

Nécessité d’obtenir une preuve histologique.

Nécessité de réaliser un drainage biliaire chez les malades ictériques

Faible efficacité de la chimiothérapie, avec le risque de progression de la maladie.

Ce dernier point a représenté pendant longtemps la limite principale à la réalisation d’essais de traitements néoadjuvants.

L’essai de Conroy et al7, a montré non seulement que le FOLFIRINOX permettait quasiment de doubler la survie des malades métastatiques, mais aussi pour la première fois dans les cancers du pancréas des taux de réponse objective de 30%. Une étude prospective française a montré que l’utilisation du FOLFIRINOX chez des malades avec cancer du pancréas localement avancé a montré :

un taux de réponse de 30%

une réponse ou stabilisation de la maladie chez 80% des malades

la possibilité d’une résection secondaire chez 30%, le plus souvent après une radiothérapie.8

Les résultats obtenus avec le FOLFIRINOX relancent l’intérêt du traitement néoadjuvant,

 

En conclusion le traitement néoadjuvant dans le cancer du pancréas, est une stratégie thérapeutique séduisante, qui demeure non validée. Les progrès récents dans les protocoles de chimiothérapie permettent enfin d’envisager la réalisation d’essais qui seuls permettront de valider cette stratégie.

 

Une étude de phase 2 randomisé (PANACHE) vient d’être acceptée au PHRC national.

Références :

1    Neoptolemos JP1, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, Beger H, Fernandez-Cruz L, Dervenis C, Lacaine F, Falconi M, Pederzoli P, Pap A, Spooner D, Kerr DJ, Büchler MW; European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 18;350(12):1200-10

2               Oettle H(1), Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, Schramm H, Fahlke J, Zuelke C, Burkart C, Gutberlet K, Kettner E, Schmalenberg H,Weigang-Koehler K, Bechstein WO, Niedergethmann M, Schmidt-Wolf I, Roll L,Doerken B, Riess H. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoingcurative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Jan 17;297(3):267-77.

 

3    Oettle H(1), Neuhaus P, Hochhaus A, Hartmann JT, Gellert K, Ridwelski K, Niedergethmann M, Zülke C, Fahlke J, Arning MB, Sinn M, Hinke A, Riess H. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1473-81.

4    Neoptolemos JP(1), Moore MJ, Cox TF, Valle JW, Palmer DH, McDonald AC, Carter R, Tebbutt NC, Dervenis C, Smith D, Glimelius B, Charnley RM, Lacaine F, Scarfe AG, Middleton MR, Anthoney A, Ghaneh P, Halloran CM, Lerch MM, Oláh A, Rawcliffe CL, Verbeke CS, Campbell F, Büchler MW; European Study Group for Pancreatic Cancer. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012 Jul 11;308(2):147-56

 

5    Delpero JR, Bachellier P, Regenet N, Le Treut YP, Paye F, Carrere N, Sauvanet A, Autret A,     Turrini O, Monges-Ranchin G, Boher JM. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a French multicentre prospective evaluation of resection margins in 150 evaluable specimens. HPB (Oxford). 2014 Jan;16(1):20-33.

 

6   Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, Friess H, Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010 Apr 20;7(4)

 

7    Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P,Montoto-Grillot C, Ducreux M; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25.

 

8          Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF, Gauthier M, Cueff A, Francois E, Trouilloud I, Malka D, Bachet JB, Coriat R, Terrebonne E, De La Fouchardière C, Manfredi S, Solub D, Lécaille C, Thirot Bidault A, Carbonnel F, Taieb J. FOLFIRINOX for Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma: Results of an AGEO Multicenter Prospective Observational Cohort. Ann Surg Oncol. 2015 Jan;22(1):295-301.